Messi 2003. november 16-án, 16 évesen és 145 naposan játszott először a Barcelona első csapatában, a Porto elleni barátságos meccsen. Egy éven belül, 2004. október 16-án, 17 évesen és 114 naposan Frank Rijkaard edzősége alatt a bajnokságban, tétmeccsen is bemutatkozhatott. Ezzel a Barcelona történetének harmadik legfiatalabb játékosa lett, aki játszott az első csapatban, és a legfiatalabb, aki pályára léphetett a bajnokságban (ezt a rekordot azóta Bojan Krkić2007 szeptemberében megdöntötte). Első felnőtt csapatban szerzett gólját 2005. május 1-jén, az Albacete elleni mérkőzésen lőtte, ezzel 17 éves, 10 hónapos és 7 napos korában minden idők legfiatalabb barcelonai játékosa lett, aki gólt tudott szerezni a spanyol bajnokságban. Bojan Krkić 2007-ben ezt a rekordot is megdöntötte; épp Messi gólpasszát követően volt eredményes. Messi hálásan nyilatkozott Frank Rijkaardról, korábbi edzőjéről: „Sosem felejtem el, hogy ő indított el a pályámon. Önbizalmat adott nekem, amikor még csak tizenhat-tizenhét éves voltam”.